Los frailes dominicos están presentes en las tierras de Andalucía, desde el año 1236, cuando la ciudad de Córdoba fue reconquistada por el rey Fernando III el Santo. Tras la toma de la ciudad, el monarca les donó el Real Convento de San Pablo. La presencia de frailes predicadores entre el séquito del rey santo está documentada, y de la mano de sus campañas de reconquista, se va dando la presencia de las nuevas órdenes mendicantes en las tierras del sur de la Corona de Castilla.

Los conventos dominicos en Andalucía, como el que ocupa el Hotel Convento de Santo Domingo, se convirtieron en centros de evangelización y focos de cultura cristiana: Estudios Generales, Estudios de lenguas (árabe y hebreo) y Universidades fueron confiados a la Orden.
En el año 1630, la orden dominica estableció en Cádiz un hospicio y cinco años más tarde logró fundar su convento. No fue hasta 1643, cuando se consiguieron los correspondientes permisos para la edificación del convento, tal como se conoce hoy día,. La obra comenzó dos años después y la de la iglesia en 1652, con los alarifes o maestros de obras Antón Martín Calafate y Bartolomé Ruiz. Fue concluida por Luis de Lojo en 1666.
Con el paso de los años, el convento llegó a tener un gran prestigio en el campo de la enseñanza, ya que desde finales del siglo XVII acogió una casa de estudios, recopilando una gran biblioteca.